Исследование эффективности pbserum HIGH в лечении патологических рубцов

ДОСЛІДЖЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ РЕКОМБІНАНТНОГО ФЕРМЕНТНОГО КОМПЛЕКСУ PBSERUM HIGH У ЛІКУВАННІ ПАТОЛОГІЧНИХ РУБЦІВ

Коркунда С.В., Губіна-Вакулік Г.І., Хорхе Лопес-Берроа

 

АНОТАЦІЯ

Патологічні рубці, включаючи гіпертрофічні, атрофічні та келоїдні, залишаються актуальною клінічною проблемою, яка часто погіршує якість життя пацієнтів.

Метою цього дослідження було оцінити клінічну ефективність комбінованого ферментного препарату pbserum HIGH, що містить рекомбінантну колагеназу, ліазу, ліпазу та гіалуронову кислоту високої молекулярної маси (HMWHA), у лікуванні різних типів патологічних рубців.

ДОСЛІДЖЕННЯ 

Попри досягнення сучасної медицини, патологічні рубці досі залишаються значною проблемою.

Ціль: дослідити можливості застосування комбінованого препарату рекомбінантних ферментів колагенази й ліази та високомолекулярної гіалуронової кислоти pbserum HIGH у лікуванні патологічних рубців.

Методи: пацієнти основної групи отримували курс внутрішньорубцевих ін’єкцій препарату. Результати лікування було оцінено клінічно, за шкалами VSS та PSOAS, а також морфологічно (забір біоптатів здійснювали до та після лікування). Результати порівнювали з показниками, отриманими при застосуванні стандартних методів.

Результати: клінічно у пацієнтів основної групи через 6 тижнів відбулася виражена позитивна трансформація рубцевої тканини. За результатами статистичного опрацювання даних було підтверджено достовірність змін, а морфологічні дослідження (у тому числі в порівнянні з контрольною групою) засвідчили нормотрофічний характер перебудови рубців.

Висновки: препарат рекомбінантних ферментів колагенази та ліази в комбінації з високомолекулярною гіалуроновою кислотою pbserum HIGH у вигляді курсу внутрішньорубцевих ін’єкцій є безпечним та ефективним засобом лікування патологічних рубців.

АКТУАЛЬНІСТЬ ПРОБЛЕМИ

Лікування і профілактика патологічного рубцювання залишається актуальним питанням в усіх напрямках медицини. При проведенні планових чи ургентних оперативних втручань патологічні рубці утворюються в 4,5–16% загальної популяції [1, 2, 18, 19], а відсоток опікових реконвалесцентів становить 21–50% [20, 22, 23].

Етіопатогенез формування патологічних рубців добре досліджений, але клінічна незадоволеність результатами лікування все ще існує [23, 25–30, 32–34]. Повне усунення рубцевої тканини можливе лише при хірургічному лікуванні — висіченні рубців та заміщенні ранового дефекту здоровим клаптем шкіри.

Утім це не завжди можливо залежно від локалізації, площі й виду рубців. Також пацієнти можуть бути не готові до хірургічного лікування (наприклад, маленькі діти). Тому в більшості випадків завдання спеціалістів — зробити рубці максимально непомітними на тілі пацієнтів як візуально, так і за суб’єктивними відчуттями.

На сьогодні активно використовують різні фізіотерапевтичні протоколи й апаратні методики, а також ін’єкції стероїдних гормонів [23]. Проведені раніше наукові й клініко-морфологічні дослідження щодо ефективності ін’єкційних методів лікування рубців посприяли формуванню авторками цієї статті протоколу Програмованого ремоделювання патологічних рубців [6, 13–17, 10–12, 24].

Основна концепція методу — ін’єкційне внутрішньорубцеве введення кількох груп препаратів, які нормалізують функціональні характеристики позаклітинного матриксу в рубцевій тканині, що зумовлює його ремоделювання (не деструкцію!) та формування більш нормотрофічної тканини. При поєднанні цього методу з безперервною еластичною компресією пацієнти за досить короткі строки отримують результати, що їх задовольняють [6, 13, 16, 17].

Особливого значення набуло застосування зазначеного протоколу в режимі профілактики патологічного рубцювання у пацієнтів, що проходять хірургічне лікування рубцевої патології, та у сфері реконструктивно-пластичної хірургії загалом, коли ін’єкції визначених у протоколі препаратів вводять протягом найближчого післяопераційного періоду [14, 17, 31].

Мета такого підходу — створення максимально сприятливих умов у позаклітинному матриксі хірургічної рани для формування нормотрофічного післяопераційного рубця [14, 17, 31].

Предмет дослідження.
Вивчення механізмів і результатів спрямованої дії рекомбінантних ферментів колагенази й ліази та високомолекулярної гіалуронової кислоти у препараті pbserum HIGH на процес формування рубцевої тканини чи її трансформації за допомогою внутрішньорубцевих ін’єкцій.

Вибір препарату базувався на широко вивчених механізмах дії колагенази — утилізації нетипових чи старих волокон колагену [3, 5, 8] або ранового детриту, та ліази (різновиду гіалуронідази, деполімеризанта), яка створює умови для роботи колагенази й виводить продукти розщеплення. Високомолекулярна гіалуронова кислота, у свою чергу, дозволяє відтворити більш нормотрофічні умови в позаклітинному матриксі (ПКМ), рівномірно диспергувати ферменти й навіть створити певне депо таких ферментів [4, 7, 9–12, 24].

Технологія виробництва рекомбінантних ферментів дозволяє мінімізувати ризик імунологічної несумісності, тобто алергічної реакції, зберігаючи властивості та активність ферментів, ідентичні людським характеристикам.

Мета дослідження:
дослідити ефективність внутрішньорубцевих ін’єкцій комбінованого препарату високомолекулярної ГК та рекомбінантних ферментів колагенази й ліази у лікуванні і профілактиці патологічних рубців.

Завдання дослідження:

• дослідити клінічну результативність застосування препарату на різних етапах формування рубцевої тканини, у тому числі в порівнянні зі стандартним лікуванням;

• дослідити морфологічні результати змін у тканинах, у тому числі в порівнянні зі стандартним лікуванням.

МАТЕРІАЛИ Й МЕТОДИ

 У 2016–2018 рр. у Харківському опіковому центрі проводилося лікування 30 пацієнтів із патологічними рубцями різної давності — жінки й чоловіки віком 18–54 роки. Пацієнтів поділили на 2 групи: основну (15 людей) і контрольну (15 людей) — табл. 1.

Табл. 1. Групи пацієнтів

Діагноз	Основна група, людей (%)	Контрольна група, людей (%)
Атрофічні рубці	4	5
Гіпертрофічні рубці	11	10
Усього	15	15

  
Етіологія рубців основної групи: післяопікові (11), післяопераційні (4), контрольної групи — післяопікові (12), післяопераційні (3).

В обох групах були пацієнти з двома морфологічними видами рубців — атрофічними й гіпертрофічними (табл. 1).

Усі пацієнти основної групи отримували курс внутрішньорубцевих ін’єкцій препарату pbserum High (високомолекулярного гіалуронату натрію та рекомбінантних ферментів колагенази й ліази — ліофізату в стерильних флаконах, який розчиняють у 6–10 мл 0,9% натрію хлориду) № 6 з інтервалом у 2 тижні.

Клінічні результати лікування пацієнтів контрольної групи використовували ретроспективно, оскільки в більш ранніх роботах авторки було доведено наявність істотної різниці у строках і результатах лікування на користь протоколу Програмованого ремоделювання патологічних рубців [6, 13–17, 21, 31], а біоптати для цього морфологічного дослідження були отримані у віддаленому періоді.

Оцінювання результатів лікування проводили за допомогою:

• шкали оцінювання спостерігачами (PSOAS) для суб’єктивних результатів спостереження;

• об’єктивної Ванкуверської шкали оцінювання рубців (VSS) — до початку лікування, перед кожною процедурою та після завершення курсу лікування;

• морфологічного дослідження біоптатів гіпертрофічних рубців до та після лікування;

• морфологічного дослідження для порівняльної оцінки біоптатів рубцевої тканини пацієнтів контрольної групи зі стандартним лікуванням.

Щодо всіх отриманих результатів було проведено статистичне опрацювання даних за допомогою відповідної програми.

РЕЗУЛЬТАТИ Й ОБГОВОРЕННЯ

          Усі пацієнти основної групи пройшли курс внутрішньорубцевих ін’єкцій з інтервалом 2 тижні, всього 6 процедур. Для введення в рубцеву тканину препарат розчиняють у 0,9% розчині NaCl і за допомогою голки 27G ін’єкційно вводять у рубцеву тканину з застосуванням лінійно-ретроградної або мультипунктурної техніки.

Перед початком кожної сесії й після закінчення курсу лікування пацієнти заповнювали таблицю PSOAS для суб’єктивного оцінювання таких характеристик їхніх рубців, як болючість і свербіж, щільність, відмінність від навколишніх тканин і колір — табл. 2.

Водночас лікар, який не брав участі в лікуванні пацієнтів, заповнював таблиці VSS для об’єктивного оцінювання характеристик рубцевої тканини, а саме: вегетативної реакції, щільності, висоти над рівнем шкіри й пігментації — перед кожною сесією та після завершення курсу лікування (табл. 3).

Крім того, у пацієнтів із гіпертрофічними рубцями перед початком курсу лікування було проведено біопсію на всю глибину рубця у певній зоні, і в тій же зоні було здійснено повторний забір біоматеріалу після завершення курсу лікування — через 6 місяців.

Мікропрепарати були пофарбовані гематоксиліном-еозином, пікрофуксином за Ван Гізоном (на колаген), галоціаніно-хромовими галунами за Ейнарсоном (на сумарні нуклеїнові кислоти), поставлено ШИК-реакцію. Мікроскопію проводили за допомогою мікроскопа Axiostar-plus (Zeiss, ФРН).

Фотоконтроль здійснювали на всіх етапах лікування.

Табл. 2. Результати лікування за VSS: зміни у відсотках 

Показник	Гіпертрофічні рубці	Атрофічні рубці
Вегетативна реакція, %	–81,3 ± 3,12	+78,8 ± 2,49
Пігментація, %	–38,7 ± 0,84	+62,1 ± 1,29
Щільність, %	–19,9 ± 0,38	+38,6 ± 0,95
Висота рубців, %	–60,3 ± 2,1	+78,9 ± 2,93

 
Табл. 3. Результати лікування за PSOAS: зміни у відсотках

Показник	Гіпертрофічні рубці	Атрофічні рубці
Болючість, %	63,4 ± 2,12	50,9 ± 1,94
Свербіж, %	68,2 ± 1,27	71,2 ± 1,44
Відмінність у кольорі, %	58,3 ± 0,76	39,1 ± 0,36
Щільність, %	58,7 ± 1,15	54,5 ± 1,08
Неоднорідність, %	70,1 ± 1,84	62,5 ± 0,97

Результати статистичного опрацювання даних аналізу за обома шкалами продемонстрували статистично достовірну різницю в змінах до й після лікування (табл. 2 та 3).

Клінічно у всіх пацієнтів відзначено появу результату вже після першої сесії лікування й досягнення більш вираженого результату після завершення курсу лікування. Важливо, що зміни посилювалися протягом кількох місяців після завершення курсу лікування.

У пацієнтів із гіпертрофічними рубцями спостерігалося розм’якшення рубців, зниження висоти рубців над здоровою шкірою, посвітління, зменшення лущення епідермісу, зменшення вираженості вегетативної реакції. Рубцеву тканину стало можливо взяти в складку; суб’єктивно — відбувалося послаблення болючості й свербежу, тканини ставали м’якшими, пластичнішими й світлішими (Мал. 1–2, 5–6).

У пацієнтів з атрофічними рубцями спостерігалося заповнення об’єму та згладжування за висотою з нормальною шкірою, зменшення яскравості судинного малюнка на тлі формування більш наближеного до тілесного кольору рубцевої тканини. Загалом рубці ставали менш помітними (Мал. 3–4).

Під час лікування не було виявлено жодних локальних чи системних небажаних проявів дії препарату. Також у цей період пацієнтам не проводили жодної іншої протирубцевої терапії.

Мал. 1. Пацієнтка В., 18 років, післяопікові гіпертрофічні рубці до лікування. А – до; В – через 2 місяці після лікування

Мал. 2. Пацієнтка М., 22 роки, післяопераційні атрофічні рубці на правій сідниці до лікування. А – до, В – через 2 місяці після лікування.

Мал. 3. Пацієнтка Е., 54 роки, післяопераційні гіпертрофічні рубці на обличчі до лікування. А – до, Б – через 2 місяці після лікування.

МОРФОЛОГІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ 

У пацієнтів із гіпертрофічними післяопіковими рубцями, які входили до основної групи, до лікування мікроскопічно спостерігали численні фібробласти з дуже високою морфофункціональною активністю як у глибині рубця, так і в субепідермальному шарі. Колаген найчастіше представлений тонкими звивистими волоконцями, але місцями вже видно його ущільнення, схоже на гомогенізацію.

Привертає увагу наявність вогнищ запального інфільтрату (лімфоцитів, макрофагів) у рубцевій тканині зі зменшенням щільності розташування волокон колагену в цих ділянках. Епідерміс товстий, здебільшого без базальної мембрани, з гіперпроліферацією епідермоцитів базального шару та нижніх шипуватих шарів.

Якщо в глибині рубців у пацієнтів основної та контрольної груп через 6 місяців і більше після травми відзначається зменшення кількості фібробластів, збільшення кількості фіброцитів, тобто уповільнення білоксинтетичних процесів, то в субепідермальному шарі картина протилежна.

При стандартному лікуванні у верхніх шарах рубцевої тканини була накопичена дуже велика кількість колагену, що був укладений настільки щільно, що виглядав гомогенно. Клінічно це візуалізується як щільний, нееластичний і нерівний рубець.

Тут же зустрічаються активні фібробласти, а також дифузно розташовані макрофаги й лімфоцити в невеликій кількості. При застосуванні пропонованого лікування було зменшено кількість фібробластів та накопиченого колагену в субепідермальних шарах.

Крім того, в епідермісі було практично усунуто проблему гіперпроліферації в базальному шарі, а епідерміс став тоншим, без формування акантозу й папіломатозу (Мал. 6, 7, 8).

Мал. 4. ШИК-реакція, зб. 400:

А — післяопіковий гіпертрофічний рубець на торсі до лікування, основна група. Ділянка епідермісу з відсутньою базальною мембраною.

В — післяопіковий гіпертрофічний рубець на торсі через 6 місяців після лікування, основна група. Епідерміс тонкий, шар кератину потовщений, а базальний шар — без ознак гіперпроліферації. Нижній край епідермісу рівний, проглядається формування базальної мембрани.

С — післяопіковий гіпертрофічний рубець після лікування, контрольна група. Гіперпродукція меланіну; відсутність базальної мембрани епідермісу.

Мал. 7. Ейнарсон, зб. 400:

А — післяопіковий гіпертрофічний рубець на торсі до лікування, основна група. Більш глибокі шари рубцевої тканини містять численні морфофункціонально високоактивні фібробласти (великий об’єм цитоплазми з високим вмістом РНК).

В — післяопіковий гіпертрофічний рубець на торсі через 6 місяців після лікування, основна група. У глибоких шарах рубця багато фібробластів втратили свою білоксинтетичну активність і стали фіброцитами.

С — післяопіковий гіпертрофічний рубець після лікування, контрольна група. Клітинні елементи глибоких шарів рубця: зустрічаються як невеликі фібробласти з невеликим об’ємом цитоплазми, так і фіброцити.

У пацієнтів основної групи через 6 місяців після першого забору біоптату при застосуванні запропонованого курсу лікування було проведено повторний забір біоптату. Як уже було зазначено вище, кількість фібропластів і накопиченого колагену зменшилась не лише в глибині рубців, а й у субепідермальних шарах. Це свідчить про низький рівень активності ПКМ стосовно неконтрольованого синтезу клітинних і волоконних елементів. Лімфоцити й макрофаги одиничні, що вказує на відсутність запальної реакції, характерної для активного патологічного рубцювання.

Крім того, в епідермісі практично усунуто проблему гіперпроліферації в базальному шарі, відбувається формування базальної мембрани, а епідерміс став тоншим, без акантозу й папіломатозу. Формування базальної мембрани епідермісу свідчить про вироблення колагену 4-го типу, основна функція якого полягає в підтриманні тканин у процесі ремоделювання й регенерації (поза межами ембріонального періоду).

За результатами дослідження біоптатів пацієнтів контрольної групи після проведення стандартної терапії було виявлено: відсутність базальної мембрани в більшості мікропрепаратів, наявність ділянок епідермісу з папіломатозною поверхнею, посилене ороговіння; в іншій частині біоптатів епідермоцити базального шару мають вертикально різко витягнуту форму, що зумовлено їх гіперпроліферацією. В усіх випадках спостерігається гіперпродукція меланіну в епідермісі. На поверхні рубців формуються виступи й заглиблення.

Такі характеристики епідермального шару й особливо базальної мембрани значно відрізняються від характеристик в основній групі й свідчать про збереження нефізіологічних параметрів функціонування ПКМ в ділянці рубця у пацієнтів, що отримують стандартну терапію. Поверхневий субепідермальний шар гомогенно фуксинофільний, або присутня виражена фуксинофілія, що свідчить про надмірне накопичення інтерстиціального колагену з формуванням товстих пучків і гомогенних ділянок. Клітинні елементи глибоких шарів рубця: зустрічаються як невеликі фібробласти з невеликим об’ємом цитоплазми, так і фіброцити. Такі морфологічні характеристики також свідчать про те, що стандартна терапія не створює в рубцевій тканині нових, більш фізіологічних умов, а навпаки — зберігає патологічні параметри, проте без вираженої активності.

Висновки

Таким чином, комбінація рекомбінантних ферментів колагенази, ліпази та ліази з гіалуроновою кислотою високої молекулярної маси (HMWHA) забезпечує позитивні клінічні результати, що базуються на фізіологічному ремоделюванні позаклітинного матриксу патологічного рубця. Необхідно провести додаткові дослідження для отримання більш обґрунтованих даних. 

 

---

Подяки

Автори щиро дякують компаніям Summands LLC та Proteos Biotech.
Також ми вдячні д-ру Валерії Копітіній та д-ру Естефанії Уртандо Гомес за допомогу у рецензуванні тексту статті.

Інша інформація

Відповідальна авторка: Світлана Коркунда
Електронна пошта: svkorkunda@gmail.com

Внесок авторів

• Д-р Коркунда — клінічна частина дослідження, аналіз результатів і написання тексту.

• Губіна-Вакулік — морфологічна та імуногістохімічна частини дослідження.

• Д-р Лопес-Берроа — підтримка щодо протоколу, використаного для Pbserum.

Конфлікт інтересів

Д-р Коркунда і д-р Губіна-Вакулік заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
Д-р Лопес-Берроа є співробітником компанії Proteos Biotech.

Фінансування

Це дослідження не отримувало цільового фінансування з боку державних, комерційних або некомерційних організацій.

---

Література

1. Белоусов А.Є. Пластическая реконструктивная и эстетическая хирургия. – СПб., 1998. – 743 с.

2. Болховитинова Л.А., Павлова М.Н. Келоидные рубцы. – М.: Медицина, 1977. – 136 с.

3. Бурылина О.М. Сравнительное изучение некоторых фармакологических свойств коллагеназных препаратов коллализина и коллитина при их накожном применении: дис. … канд. біол. наук. – М., 1980.

4. Блинова М.І., Парамонов Б.А., Горелик Ю.В. та ін. Влияние компонентов внеклеточного матрикса на заживление ран кожного покрова. – СПб., 1994. – С. 15.

5. Воздвиженский С.І., Дельвиг А.А. Сравнительное исследование коллагена гипертрофических и келоидных рубцов. // Вопр. мед. химии. – 1996. – Т. 42, №3. – С. 240–245.

6. Григор’єва Т.Г., Коркунда С.В. Низкодозные препараты в хирургической реабилитации ожоговых реконвалесцентов. – Москва, 2013. – С. 98.

7. Гришо О., Камелін Л. Структура, свойства и применение эфиров гиалуроновой кислоты в медицине. // Эстетическая медицина. – 2008. – Т. VII, №3. – С. 373–378.

8. Гуллер А.Є., Шехтер А.Б. Клинический тип и гистологическая структура кожных рубцов как прогностические факторы исхода лечения. // Анналы пластической и эстетической хирургии. – 2007. – С. 19–31.

9. Деркач Н.Н., Коржов М.В., Коржов В.І. О возможности коррекции некоторых биохимических процессов в коже при старении. // Український журнал дерматології, венерології та косметології. – 2009. – №3. – С. 45–49.

10. Ільїна С.Г. Антимикробная активность гиалуроновой кислоты. // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. – 2001. – №1. – С. 74–75.

11. Калюжна Л.Д., Шармазан С.І., Моісеєва Є.В. Місце гіалуронової кислоти в проблемі старіння шкіри. // Естетична медицина. – 2009. – №4. – С. 24–26.

12. Козлова Т.В., Мушенко В.Є., Сиволапов В.Б. Застосування 1,5% розчину янтарної кислоти в лікуванні пацієнтів із тяжкими формами панкреатиту та панкреонекрозу. // Медицина невідкладних станів. – 2006. – №6(7). – С. 84–87.

13. Коркунда С.В., Григор’єва Т.Г. Препарати FRM GUNA у програмованому ремоделюванні патологічних рубців. // Алергологія і імунологія. – 2012. – Т. 13, №1. – С. 71.

14. Коркунда С.В., Григор’єва Т.Г. Застосування препарату Hyalual® 1,1% у пацієнтів з донорськими ранами після аутодермопластики. – Київ, 2013.

15. Коркунда С.В., Григор’єва Т.Г., Олійник Г.А. Клінічні результати застосування ін’єкційного імпланта гіалуронової кислоти та сукцинату натрію в комбустиології. // Медицина невідкладних станів. – 2014. – №8(63). – С. 64–73.

16. Коркунда С.В., Олійник Г.А., Григор’єва Т.Г., Шапкін А.С. Гомеомезотерапія патологічних рубців. // Дерматологія та венерологія. – 2015. – №1(67). – С. 41–54.

17. Коркунда С.В., Олійник Г.А. Програмоване ремоделювання рубців у реконструктивно-пластичній хірургії. // Дерматологія та венерологія. – 2017. – №1(75). – С. 46–52.

18. Мішалов В.Г., Храпач В.В., Балабан О.В. Можливості досягнення «ідеального» післяопераційного рубця. – Київ, 2006. – С. 109–110.

19. Павленко О. Ускладнення після мезотерапії. // Естетична медицина. – 2008. – Т. VII, №3. – С. 429–431.

20. Пасєчник В.В. Клініко-анатомічні особливості вікових змін м’яких тканин обличчя і шиї. // Проблеми сучасної медичної науки та освіти. – 2009. – №2. – С. 83–89.

21. Коркунда С.В., Олійник Г.А., Григор’єва Т.Г. Патологічне рубцеутворення: навч. посіб. – Харків: ХМАПО, 2015. – 24 с.

22. Пінчук В., Ткач О. Співпраця косметолога і хірурга. // LNE Україна. – 2007. – №3(43). – С. 32–34.

23. Романець О.П. Методи оптимізації лікування і профілактики рубців: автореф. дис. … канд. мед. наук. – Москва, 2016. – 179 с.

24. Строітєлєв В., Федорищев І. Гіалуронова кислота в медичних і косметичних препаратах. // Косметика і медицина. – 2000. – №3. – С. 21–30.

25. Шехтер А.Б., Гуллер А.Є. Морфологічна діагностика рубцевих тканин і нова клініко-морфологічна класифікація рубців шкіри людини. // Архів патології. – 2008. – Т. 70(1). – С. 6–13.

26. Atiyeh B.S., Costagliola M., Hayek S.N. Keloid or hypertrophic scar: the controversy – review of the literature. // Ann. Plast. Surg. – 2005. – Vol. 54(6). – P. 676–680.

27. Bianchi F.A., Roccia F., Fiorini P., Berrone S. Use of Patient and Observer Scar Assessment Scale for evaluation of facial scars treated with self-drying silicone gel. // J. Craniofacial Surg. – 2010. – Vol. 21. – P. 719–723.

28. Ehrlich H.P., Desmoulier A., Diegelmann R.F. Morphological and immunochemical differences between keloid and hypertrophic scar. // Am. J. Pathol. – 1994. – Vol. 145. – P. 105–111.

29. Goldan O., Weissman O., Regev E., Haik J., Winkler E. Treatment of postdermabrasion facial hypertrophic and keloid scars with intralesional 5-Fluorouracil injections. // Aesthetic Plast. Surg. – 2008. – №32. – P. 389–392.

30. Gold M.H., Berman B., Clementoni M.T., Gauglitz G.G., Nahai F., Murcia C. Updated international clinical recommendations on scar management: part 1 – evaluating the evidence. // Dermatol. Surg. – 2014. – Vol. 40(8). – P. 817–824.

31. Korkunda S., Grigorieva T. Prophylaxis of pathological scarring in reconstructive plastic surgery. // Proc. of the V World Asthma and Cord Forum – New York, 2012. – P. 175–180.

32. Monstrey S., Middelkoop E., Vranckx J.J., Bassetto F., Ziegler U.E., Meaume S., Teot L. Updated scar management practical guidelines: non-invasive and invasive measures. // J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg. – 2014. – Vol. 67(8). – P. 1017–1025.

33. Thomas K., Critchley P. Management of scars. // Surgery (Oxford). – 2006. – Vol. 24. – P. 18–20.

34. Verhaegen P.D., van Zuijlen P.P., Pennings N.M. та ін. Differences in collagen architecture between keloid, hypertrophic scar, normotrophic scar, and normal skin: an objective histopathological analysis. // Wound Repair Regen. – 2009. – Vol. 17(5). – P. 649–656.

---

Публікація в міжнародному журналі

Публікацію статті англійською мовою можна знайти в журналі AboutOpen Journal за посиланням. Відкрити статтю в AboutOpen Journal